En l’an 1926, le sorcier et « magicozoologue » britannique, Newt Scamander, fait escale à New York et se rend en Arizona par la suite. Il rencontre Mary Lou Barebone, une femme non magique (« No-Maj » ou « Moldue ») qui dirige la New Salem Philanthropic Society. Pendant qu’il discute avec elle de sorcières et sorciers réels et dangereux, un Niffler s’échappe de sa valise déployée par magie (ladite valise abrite d’ailleurs diverses créatures magiques). Alors qu’il tente de capturer le Niffler, il rencontre un ouvrier de la conserverie No-Maj et un aspirant boulanger, Jacob Kowalski. Il troque involontairement de valise avec ce dernier.
Alors qu’Aurina a été rétrogradée (chasseuse de sorciers noirs), Tina Goldstein arrête Newt pour le chaos causé par le Niffler et l’emmène au siège du Congrès magique des États-Unis d’Amérique (MACUSA). Grâce à cette arrestation, elle espère retrouver son ancien poste. Mais comme la valise de Jacob ne contient que des produits de boulangerie, Newt échappe à la prison. Une fois dans son appartement, Jacob libère plusieurs autres créatures de la valise de Newt.
Après que Tina et Newt aient trouvé Jacob et la valise, Tina les emmène dans son appartement et les présente à Queenie, sa sœur Legilimens. Jacob et Queenie sont mutuellement attirés, bien qu’il soit interdit aux sorciers américains d’avoir un contact avec les No-Majs. Newt emmène Jacob dans sa valise magique. Une fois à l’intérieur, Jacob rencontre un Obscurus, un parasite qui se développe dans le corps des enfants doués de magie et supprime leurs capacités magiques.
Newt a extrait l’Obscurus d’une jeune fille décédée (en effet, les personnes atteintes décèdent généralement avant l’âge de dix ans). Il persuade Jacob de lui apporter son aide dans la recherche des créatures disparues. Après avoir capturé deux des trois bêtes qui s’étaient échappées, Tina rend la valise à MACUSA. Mais les autorités les arrêtent car elles pensent que l’une des bêtes de Newt est responsable de la mort du Sénateur Henry Shaw.
Newt et Tina sont condamnés à la mort immédiate en secret, mais ils parviennent à s’échapper, aidés par Queenie et Jacob (ces derniers ont profité de l’occasion pour récupérer la valise de Newt). À la suite d’une astuce de l’ancien informateur gobelin de Tina, Gnarlack, le quatuor trouve et recapture la dernière des créatures échappées. Pendant ce temps, Graves s’approche du fils adoptif de Mary Lou, Credence, et lui propose de le libérer de sa mère violente.
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